La célula primigenia

Científicos argentinos descubren cómo una célula se transforma en neurona

Entender este proceso es fundamental para abordar trastornos en el desarrollo, enfermedades neurodegenerativas y cáncer del tejido nervioso.

Alberto Kornblihtt, Anabella Srebrow y Ana Fiszbein.Foto:LA NACION/Marcelo Gómez

Una de las maravillas de la vida es que surjan cientos de tejidos diferentes, como los que constituyen la piel, los músculos o los pulmones, de una única célula primigenia. Precisamente, en aras de la "medicina regenerativa" y limitados por la imposibilidad de utilizar células embrionarias humanas, en las últimas décadas se lograron avances sorprendentes en la "desdiferenciación" celular; es decir, técnicas cada vez más accesibles y precisas para "volver atrás el reloj" y obtener células pluripotentes (capaces de generar la mayoría de los tejidos) a partir de células adultas.

Pero ahora científicos argentinos acaban de dar un paso crucial en el sentido opuesto: cartografiaron el mecanismo molecular que gatilla la diferenciación celular y mostraron en el laboratorio cómo una célula indiferenciada se transforma en neurona. El trabajo acaba de publicarse en la tapa de la revista Cell Reports.
"Para que las células se diferencien es necesario que ocurran cambios «epigenéticos» (en la regulación de la actividad de los genes por la influencia del ambiente) -explica Alberto Kornblihtt, director del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (Ifibyne), y último autor del trabajo-. Cuando las proteínas que, junto con el ADN, forman la cromatina sufren una transformación química llamada «metilación» (es decir, se les agregan grupos metilo, formados por un átomo de carbono y tres de hidrógeno), la estructura de la cromatina cambia. Esto afecta la expresión de varios genes y las neuronas se diferencian. Una de las enzimas clave que metila estas proteínas, llamadas «histonas», es la G9a y, como todas las proteínas, se fabrica en el citoplasma, pero tiene que entrar al núcleo para actuar. Hay dos variantes de G9a (por el proceso de splicing alternativo, por el que un mismo gen puede dirigir la síntesis de diferentes proteínas). Descubrimos que una de las variantes entra más fácilmente al núcleo que la otra y es la que gatilla la diferenciación. La prueba más contundente sobre el mecanismo encontrado fue que al anular la fabricación de la variante de G9a que entra mejor al núcleo, pero dejar intacta la otra variante, la diferenciación de las neuronas se inhibe."

El trabajo acaba de publicarse en la tapa de la revista Cell Reports.Foto:LA NACION/Marcelo Gómez

Entre otras cosas, lo que vieron los científicos es que cuando la proteína tiene un segmento particular, expone hacia el exterior la secuencia de aminoácidos [ladrillos que forman las proteínas] que la hace ir al núcleo, y promueve el desarrollo de dendritas y axones.
"Cuando este segmento se incluye, la enzima va al núcleo y no sólo produce la diferenciación en neuronas, sino que desencadena un círculo virtuoso, porque entonces este segmento se incluye más, va más al núcleo y mantiene la diferenciación", destaca Kornblihtt.

El descubrimiento, que llevó cuatro años de trabajo, tiene la firma como primera autora de Ana Fiszbein, estudiante de doctorado de Kornblihtt y nieta del legendario fundador de Eudeba, Boris Spivacow, uno de los próceres de la FCEN y de la UBA.
"Se sabía que esta enzima es la encargada de reprimir algunos de los genes maestros que controlan la indiferenciación de células madre -explica-. Nosotros nos enfocamos en qué pasa cuando tiene o no tiene este segmento, que es algo que la bibliografía no había tenido en cuenta."

Obra del artista brasileño Ernesto Neto que remite a los terminales axonales, mundialmente conocido por sus instalaciones biomórficas hechas con telas de nylon y arena. El artista, que confesó inspirarse en trabajos de biología, la cedió inmediatamente.

"Cuando a Ana le llegó el momento de elegir su tema de tesis, me propuso investigar la función de un fragmento de un gen alternativo que dirige la síntesis de una de las enzimas para estos cambios epigenéticos en el núcleo de las células -recuerda Kornblihtt, que fue compañero de la madre de Fiszbein en el Colegio Nacional de Buenos Aires-. En ese momento, le dije que era muy difícil encontrar la función de un trozo de proteína de la que uno no tiene la menor idea de qué hace. Intenté disuadirla diciéndole que era algo difícil, imposible. Pero se puso a trabajar y los avances nos estimularon a seguir adelante. Ana siempre tiene la mejor «onda», siempre está dispuesta a hacer los experimentos, aún los más complicados".
Aunque todavía falta probarlo más exhaustivamente (lo vieron también en células de glándula mamaria), los investigadores sugieren que este mismo proceso debe ocurrir no sólo en las neuronas, sino también en casi todos los fenómenos de diferenciación.
"Creemos que esto desencadena la diferenciación, pero luego hay otros mecanismos que le indicarán a la célula hacia donde diferenciarse", dice Kornblihtt.
En general cuando una célula se compromete a diferenciarse, hay mecanismos de retroalimentación positiva que sostienen el proceso. "Nosotros pensamos que éste sería uno de ellos", subraya Fiszbein.
Para Alejandro Schinder, jefe del Laboratorio de Plasticidad Neuronal del Instituto Leloir e investigador del Conicet, que no participó en la investigación, "El trabajo revela un nuevo mecanismo implicado en la génesis de células neuronales, y esto es relevante para entender el desarrollo del sistema nervioso, así como las disfunciones implicadas en patologías del desarrollo. Sería interesante investigar si este nuevo mecanismo de señalización también juega un papel importante en la producción de neuronas en el cerebro adulto, un proceso de plasticidad involucrado en aprendizaje y memoria".
El trabajo se realizó íntegramente en la Argentina. Todos los autores son argentinos y todos los experimentos fueron hechos en el país. No contaron con colaboraciones internacionales.

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